Древние индейцы, жившие на территории современного штата Миссисипи, относились к так называемой "культуре строителей курганов" (или "Миссисипской культуре"). Для них были характерны занятия сельским хозяйством, развитая торговая сеть, сложная социальная структура, а также возведение земляных курганов с плоской вершиной, на которых строили жилые и культовые здания.
К моменту начала европейской колонизации на землях Миссисипи жили индейцы народов чикасо, чокто, натчез, билокси, язу, паскагула.
Первым европейским исследователем Миссисипи стал в 1540 году знаменитый испанский первопроходец Эрнандо де Сото, экспедиция которого пришла из современной Флориды через Джорджию, Южную Каролину, Северную Каролину, Теннесси и Алабаму.
После того, как в 1682 году Рене де Ла Саль спустился по реке Миссисипи от Великих озер к Мексиканскому заливу, Франция начала освоение новых земель, названных в честь короля Людовика (Луи) XIV "Луизиана". В 1699 году экспедиция под руководством Пьера д'Ибервиля построила первое европейское поселение на землях Миссисипи - форт Моурепа (позднее ставший известным как "Старый Билокси") в районе современного города Оушен-Спрингс. В 1716 году французами был основан форт Розали, позднее выросший в город Натчез и ставший экономическим центром региона. С 1720 по 1723 годы Билокси был столицей колонии Луизиана.
В 1719 году французы привезли в Луизиану первых африканских невольников, с тех пор экономика колонии (и Миссисипи в том числе) очень сильно зависела от использования труда рабов. Характерно, что во французских колониях образовалась еще одна, третья (кроме европейцев и африканцев) расовая группа - креолы. Поначалу так называли всех людей, родившихся в колониях, но позднее термин стал использоваться для обозначения потомков белых мужчин и черных (или смешанной расы) женщин. Эти, так назывыаемые "цветные креолы" были свободными, многие из них получили образование, приобрели собственность и играли значительную роль в жизни колонии. Влияние креольской культуры и сегодня очень значительно на Юге США (особенно в Луизиане).
В 1763 году, после победы в франко-индейской войне, Великобритания получила все французские колонии, расположенные к востоку от реки Миссисипи. Во время американской революции Испания поддержала США в войне против Великобритании. Бернардо де Гальвес, бывший тогда губернатором Испанской Луизианы, в 1779 году захватил Натчез. После победы Соединенных Штатов Америки в войне за независимость территория современного штата Миссисипи (как и других британских колоний) вошла в состав молодого государства. Тем не менее испанцы, также претендовавшие на побережье Мексиканского залива, вывели свои войска из Натчеза только в 1798 году.
7 апреля 1798 года была создана Территория Миссисипи, в которую вошли земли южных округов Алабамы и Миссисипи. В 1802 году, после отказа Джорджии от своих земельных претензий в пользу федерального правительства США границы новой территории были передвинуты на север, до Теннесси. В 1812 году США аннексировали остававшийся до того испанским небольшой участок на побережье. 10 декабря 1817 года Конгресс США принял решение о принятии Миссисипи в состав государства в качестве двадцатого штата.
В первые десятилетия XIX века основной (и чрезвычайно прибыльной) сельскохозяйственной культурой в Миссисипи сталь хлопок. По "тропе Натчез", соединившей Нешвилл в Теннесси с юго-западом "Штата магнолий", устремились тысячи переселенцев, население Миссисипи выросло с примерно десяти тысяч на границе XVIII - XIX веков до более чем двухсот тысяч в 1820 году. При этом заселялись в основном чрезвычайно плодородные земли в районе долины реки Миссисипи (Дельты), а внутренние регионы штата оставались неосвоенными.
Процветание хлопковых плантаций полностью основывалось на использовании рабского труда, в 1860 году в штате было около четырехсот сорока тысяч чернокожих невольников (более половины от общей численности населения Миссисипи). К этому времени сформировалась рабовладельческая элита, из примерно трехсот пятидесяти тысяч белых жителей лишь тридцать тысяч владели рабами и только у пяти тысяч их было более двадцати. Практически именно эти пять тысяч богатых плантаторов и определяли политику штата. "Король Хлопок" гарантировал и дальнейшее процветание Миссисипи, поэтому неудивительно, что здесь (как и в других южных штатах) очень отрицательно отнеслись к избранию Президентом США Авраама Линкольна и провозглашенной им политике освобождения рабов.
9 января 1861 года Миссисипи стал вторым (после Южной Каролины) штатом, объявившим о выходе из состава США. Была провозглашена независимая Республика Миссисипи, но уже в феврале, после образования Конфедеративных Штатов Америки, штат вошел в состав нового государства. Президентом Конфедерации стал Джефферсон Дэвис, бывший до того сенатором США от Миссисипи. Подавляющее большинство белых жителей штата поддержали отделение, около восьмидесяти тысяч из них сражались в армии южан (и всего лишь около пятисот - в армии Союза). В то же время около семнадцати тысяч освобожденных или беглых рабов из Миссисипи участвовали в битвах на стороне северян.
В годы Гражданской войны на территории Миссисипи прошло несколько сражений, самым важным из которых была осада Виксберга в мае-июле 1863 года. После захвата этого стратегически важного города войсками генерала северян Улисса Гранта (будущего восемнадцатого Президента США) Соединенные Штаты получили контроль над рекой Миссисипи. Победа при Виксберге считается (наряду со сражением при Геттисберге) одним из поворотных моментов Гражданской войны в США.
В 1870 году, после принятия запрещающих рабство законов, штат Миссисипи был вновь принят в состав США, но еще на протяжении многих десятилетий его чернокожие жители ущемлялись в правах. Благодаря ряду законодательных ограничений на участие в выборах богатые землевладельцы сохранили за собой власть в штате, а для бывших невольников рабство сменилось экономической зависимостью. Вместе с постоянным террором со стороны белых расистов, невозможностью получения образования и отсутствием работы все это послужило в начале XX века причиной массового переселения чернокожих из Миссисипи (и других штатов Юга США) на Северо-восток и Средний запад, в частности в Нью-Йорк, Чикаго, Детройт, Кливленд и другие крупные промышленные города.
"Штат магнолий" не раз страдал от наводнений, в частности от "Великого наводнения на Миссисипи" в 1927 году. После этого разрушительного бедствия в штате были построены или модернизированы целый ряд дамб, каналов, водохранилищ и других гидротехнических сооружений, призванных обуздать стихию.
Вторая мировая война принесла в Миссисипи экономическое процветание: кроме того, что в штате открылся ряд военных объектов, резко увеличился спрос на хлопок и в несколько раз выросли зарплаты сельскохозяйственных рабочих. В послевоенные годы широкое распространение механизации на фермах обусловило вторую волну "Великой миграции" бедняков (в первую очередь чернокожих) на север.
В шестидесятых годах XX века Миссисипи стал одним из центров движения за гражданские права в США. Один из наиболее известных эпизодов этой борьбы - бунт в городе Оксфорд осенью 1962 года. Тогда впервые в Университет Миссисипи, расположенный в этом городе, был принят чернокожий студент - Джеймс Мередит. Это вызвало волну беспорядков на расовой почве, для их подавления и защиты Мередита Президент США Джон Кеннеди направил в Оксфорд около пятисот федеральных маршалов, а также военнослужащих военной полиции и Национальной гвардии. В результате бунта два человека погибли и около двухсот получили ранения.
В 1964 году в Миссисипи активистами движения за гражданские права было организовано так называемое "Лето свободы". Задачей этой акции было зарегистрировать как можно больше чернокожих избирателей, которых в Миссисипи традиционно теми или иными способами не допускали к голосованию.
В 2005 году на побережье штата Миссисипи обрушился ураган Катрина, один из самых разрушительных за всю историю США. Погибли двести тридцать восемь человек, еще шестьдесят семь пропали без вести. Многие прибрежные города были затоплены, большинство зданий на береговой линии были разрушены. Вся территория штата была объявлена зоной бедствия, экономический ущерб превысил, по оценкам, сто двадцать пять миллиардов долларов.
В последние десятилетия экономика Миссисипи стала намного более диверсифицированной, в штате открылось много различных промышленых предприятий. Тем не менее Миссисипи остается одним из самых бедных штатов США, здесь самый низкий уровень ВВП относительно к численности населения.